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黄酮类化合物是一种重要的天然化合物,又称黄酮体、黄碱素或类黄酮,是指以苯环与色酮环为基本结构的一类化合物的总称,其广泛存在于自然界诸多
蔬菜、水果和药用植物中,是我国中药中重要的有效成分之一,如中药黄芩、葛根、陈皮、金银花、槐米、山楂、银杏叶及泽漆等皆含有黄酮类化合物。黄酮化合物的化学结构复杂且生物活性多样,其基本结构为2-苯基苯并[α]或黄烷核,A、B 两个苯环通过杂环-吡喃环C 相连。根据化学结构的不同可将其分为黄酮、二氢黄酮、黄酮醇、二氧黄酮醇、异黄酮、二氢异黄酮、查尔酮、二氢查尔酮、花色素、橙酮、黄烷、双黄酮、双苯吡酮、高异黄酮类化合物等16 种类天然产物。目前关于黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究主要集中在体外,且其机制主要与抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和干预细胞信号转导途径中的蛋白激酶等多种途径有关,本文现对黄酮类化合物体外诱导肿瘤细胞凋亡进行综述,以便为我国黄酮类中药的开发利用提供参考。
1 诱导细胞凋亡
1. 1 调节细胞周期,阻滞肿瘤细胞增殖
近年来研究证实,肿瘤的发生与细胞周期调控异常密切相关,通过阻遏细胞周期我们可以抑制大多数肿瘤细胞的生长。中药臭灵丹中黄酮类化合物——5,7,3',4'-四甲氧基-3-羟基黄酮可以通过调节细胞周期及诱导凋亡,显著抑制肿瘤细胞的生长且细胞毒性小。从黄芩茎叶及灯盏细辛等药物中分离得到的黄酮类化合物——野黄芩苷( 又名灯盏花乙素) ,可通过阻止人舌鳞癌Tca8113 细胞从G1期进入S 期来抑制肿瘤细胞增殖。翟莺莺等研究发现,黄酮类化合物槲皮素( Que) 对人类单核细胞白血病U937 细胞系有明显的抑制增殖作用,经Que 作用的U937 细胞的亚二倍体细胞逐渐升高,并能在一定浓度范围内将细胞增殖阻滞在S 期。进一步的研究发现,槲皮素对人鼻咽癌HEN1 细胞系也具有明显的抑制增殖和诱导凋亡的作用,能在一定浓度范围内将细胞增殖阻滞在G2 /M 期,从而抑制HEN1 细胞增殖,造成早期和晚期凋亡细胞比例均逐渐增多,其机制可能与增强半胱天冬酶( caspase) -3 活性有关。黄芩黄酮类化合物将宫颈癌细胞阻滞于S 期,可能是干扰细胞周期诱导宫颈癌细胞凋亡机制之一。张成军等发现,沙漠绢蒿黄酮可以明显抑制人肺癌细胞株A549 增殖,使其发生周期阻滞或凋亡,但是发现细胞周期阻滞的时期可能与黄酮类化合物结构的不同有关。上述实验均证实黄酮类化合物对细胞周期的调控具有明显的特异性,并存在明显的剂量-效应关系和时间-效应关系。
1. 2 调节Bax /Bcl-2 表达水平
Bcl-2 基因家族在细胞凋亡过程中起着重要作用,Bcl-2 主要作用为抑制细胞凋亡,而Bax 则主要为促进细胞凋亡,Bcl-2 /Bax 的比例决定了细胞凋亡的状态。当两者比值升高时,细胞不易发生凋亡; 而当两者的比值降低时.则容易导致细胞的凋亡。研究发现槲皮黄酮可以与Bcl-2 和Bcl-xL 蛋白上的BH3结构域直接结合,抑制肿瘤细胞的活性并促进其凋亡。近来证实新型类查尔酮化合物毛叶假鹰爪素C( Des-C) ,可以通过升高Hela 细胞中Bax 表达的同时下调Bcl-2 的表达,使得Bcl-2 /Bax 的比例显著下调,进而诱导了Hela 细胞的凋亡,这是该类化合物诱导肿瘤细胞凋亡的途径之一。蛇葡萄素( ampelopsin,AMP) ———3,5,7,3',4',5'-六羟基-2,3-二氢黄酮也可促进Bax 的表达、抑制Bcl-2 表达,进而使Bel-7402 细胞发生凋亡,其另一可能机制为激活caspase-3 来诱导细胞凋亡。Park 等研究发现黄酮类化合物桑色素对白血病细胞谱系中的U937 细胞尤为敏感,并可以下调Bcl-2 蛋白,上调Bax 蛋白来发挥抗癌的作用。
1. 3 抑制癌基因表达,促进抑癌基因表达
正常细胞的生长、增殖和衰亡与癌基因及抑癌基因两类生物信号在细胞内的精确调控有关。抑癌基因p53 是多种肿瘤发生过程中突变频率最高的基因,该基因的突变使得野生型p53 促凋亡基因变为突变型的抗凋亡基因,最终失去抑制肿瘤发生的作用而促进肿瘤发生。而癌基因如ras 家族中编码的p21 蛋白在细胞信息传递与细胞分化方面也发挥重要作用,如果该类癌基因的激活不能自行灭活,DNA 便无控制地复制导致肿瘤的发生。徐方野研究发现,在3-甲氧基异甘草素促进肝癌Bel-7402 细胞凋亡的过程中, p53 基因表达出现上调,且很可能是p53 基因上调了Bax 的表达和下调了Bcl-2 的表达来共同促进了细胞的凋亡的。Zhang Qingyu 等发现,黄酮类化合物二氢杨梅素可以在几乎不影响正常细胞的情况下,特异性诱导肝癌细胞的凋亡,其机制可能与增加P53 及其下游的P21 的表达有关,且这种凋亡方式呈P53 依赖性。Pirouzpanah 等发现,水飞蓟宾也可以通过调控p53、p21 基因的活性来发挥诱导乳腺癌细胞凋亡的作用。
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